LECZENIE AZS

Leczenie miejscowe uzależnione jest od stanu klinicznego i przebiegu choroby. Warto podkreślić, że terapia AZS powinna być wysoce zindywidualizowana, gdyż istnieje szereg fenotypów i genotypów choroby, które wymagają odmiennego schematu terapeutycznego. Są jednak pewne zasady, które powinny stanowić generalny zarys projektowanego planu leczenia chorego na AZS.

Podstawą terapii chorego na AZS jest odbudowa struktury i poprawa zaburzonych funkcji bariery skórnej. Należy do tego zapewnienie odpowiedniego nawilżenia i natłuszczenia naskórka. Stosowanie emolientów kilka razy dziennie zapewnia właściwe nawodnienie naskórka i zapobiega jego pękaniu. Emolienty powinno stosować się bezpośrednio po kąpieli. Nowoczesne emolienty dodatkowo ograniczają świąd skóry, działają przeciwzapalnie i poprawiają właściwą kompozycje mikrobiomu skóry. Ostatnie doniesienia sugerują, że wczesna profilaktyka emolientowa, czyli stosowanie wspomnianych preparatów już w okresie noworodkowym, w przypadku rodzin obciążonych atopią, w istotny sposób zmniejsza ryzyko rozwoju AZS i hamują postęp klasycznego „marszu atopowego”. Obserwacje te wymagają jednak dalszych badań i stanowią przełomowe zrozumienie możliwości skutecznych działań profilaktyki rozwoju AZS.

Profilaktyka

Rodziny obciążone atopią powinny stosować emolienty w okresie noworodkowym, aby zmniejszyć ryzyko rozwoju AZS.

Miejscowe glikokortykosteroidy

Nadal lekami pierwszego rzutu w terapii AZS są miejscowe glikokortykosteroidy (mGKS). Należy pamiętać jednak, że długotrwałe stosowanie tych leków wiąże się z ryzykiem rozwoju objawów niepożądanych, takich jak zaniki skóry, teleangiektazje, rozstępy, hipertrichoza, zaburzenia pigmentacji, zapalenie okołoustne (perioral dermatitis), trądzik posteroidowy, nadkażenia bakteryjnymi i/lub grzybicze, efekt odstawienia (zaostrzeniem zmian skórnych po zakończeniu terapii ) oraz zjawisko tachyfilaksji.

Miejscowe inhibitory kalcyneuryny (mIK)–takrolimus maść i pimekrolimus krem hamują aktywację limfocytów T i uwalnianie cytokin zapalnych. Preparaty te w przeciwieństwie do mGKS nie hamują syntezy kolagenu, nie powodują ścieńczenia naskórka, nie uszkadzają bariery skórnej i mogą być bezpiecznie stosowane przez wiele miesięcy, także na miejsca tak wrażliwe, jak twarz, szyja, fałdy skórne zarówno u dorosłych, jak i dzieci. Terapia proaktywna to stosowanie mIK 2 razy w tygodniu raz dziennie, po ustąpieniu stanu zapalnego skóry, czyli w obrębie skóry pozornie już zdrowej, gdzie najczęściej dochodzi do nawrotów stanu zapalnego w celu zapobiegania nawrotom AZS.

Leki przeciwhistaminowe

Ważnym elementem kompleksowego leczenia ogólnego chorych na AZS są leki przeciwhistaminowe nowej generacji. Znajdują one zastosowanie przede wszystkim ze względu na swoje działanie przeciwzapalne, przeciwświądowe i wpływ na końcową fazę keratynizacji naskórka. Leki tej grupy stosowane są zazwyczaj w wysokich dawkach (należy zwrócić uwagę, że nie wszystkie z nich maja udokumentowane bezpieczeństwo w przypadku dawek przekraczających dawki podstawowe), przewlekle i tylko w momentach wyraźnego zaostrzenia stanu zapalnego skóry dodaje się do nowoczesnych leków przeciwhistaminowych preparaty starej generacji. Konieczne jest w takich sytuacjach monitorowanie potencjalnych działań niepożądanych leków pierwszej generacji oraz nie można zapomnieć o zjawisku tachyfilaksji, która ewidentnie ich dotyczy. Warto podkreślić, że nowoczesne leki na atopowe zapalenie skóry jakimi są leki przeciwhistaminowe stanowią kluczowy, ale jeden z kilku elementów kompleksowej terapii chorego na AZS. Nowoczesne leki przeciwhistaminowe oraz ich dawkowanie przedstawiono w tabeli.

Cyklosporyna A

W roku 1987 po raz pierwszy w terapii AZS zastosowano cyklosporynę A (CsA). CsA działa na wczesną fazę aktywacji limfocytów T, powodując zahamowanie ekspresji genów dla niektórych cytokin, ponadto hamuje reakcję pomiędzy komórkami prezentującymi antygen a limfocytami. Lek wykazuje również hamujący wpływ na migrację makrofagów. Stosowanie CsA przeciwwskazane jest w AZS, któremu towarzyszą: choroby nerek, nadciśnienie tętnicze, ciężkie choroby układu sercowo-naczyniowego, choroba nowotworowa lub zaburzenia metaboliczne i nawracające infekcje wirusowe. Zazwyczaj początkowo zaleca się dawkę od 2‑5 mg/kg/d. Po uzyskaniu poprawy dawkę obniża się do 1-2mg/kg/d. Głównym objawem niepożądanym przy stosowaniu CsA jest zaburzenie czynności nerek. Zatem w przebiegu leczenia konieczne jest monitorowanie zarówno ciśnienia tętniczego krwi, jak i funkcję nerek i wątroby. CsA w generalnym podejściu terapeutycznym w przypadku chorych na AZS o ciężkim przebiegu klinicznym i przy braku skuteczności terapii klasycznej zastępuje obecnie leczenie ogólne preparatami sterydowymi, które w takich sytuacjach stosowano poprzednio.

Metotrexat

Lekiem o działaniu immunosupresyjnym jest również metotrexat (MTX). Lek hamuje chemotaksję leukocytów, zmniejsza uwalnianie rodników tlenowych przez neutrofile i makrofagi oraz hamuje uwalnianie cytokin. Leczenie jest zazwyczaj dobrze tolerowane. Podczas leczenia, należy jednak monitorować wskaźniki laboratoryjne, zwłaszcza parametry czynności wątroby, morfologię krwi. Jednak w porównaniu z CsA lek ten oceniany jest jako mniej skuteczny.

Mykofenolat mofetilu

Mykofenolat mofetilu charakteryzuje się skutecznością i dobrą tolerancją u chorych z AZS. Charakteryzuje się większym profilem bezpieczeństwa w porównaniu z CsA. Nie obserwuje się działania uszkadzającego wątrobę i nerki. Zatem z klinicznego punktu widzenia powinno rozważyć się jego zastosowanie w przypadkach, gdy leczenie CsA jest niemożliwe, źle tolerowane lub przeciwskazane.

Glikokortykosteroidy (GKS)

Ogólne stosowanie glikokortykosteroidów (GKS) powinno być ograniczone jedynie do przypadków o ciężkim lub bardzo ciężkim przebiegu. Należy je stosować przez możliwie jak najkrótszy okres czasu (1-2 tygodnie), a następnie zastąpić nowoczesnymi lekami przeciwhistaminowymi lub innymi preparatami o działaniu przeciwzapalnym. Uważa się, że wysokie dawki nowoczesnych leków przeciwhistaminowych w istotny sposób ograniczają konieczność stosowania ogólnej terapii GKS.

Azatiopryna i leflunomid

Lekami, które również znalazły zastosowanie w leczeniu AZS są azatiopryna, oddziałująca na czynność komórek Langerhansa i leflunomid, oddziałujący na limfocyty T. Doświadczenia w zakresie tych preparatów są jednak niejednoznaczne i konieczne są dalsze badania i obserwacje kliniczne.

Terapia biologiczna

Terapia biologiczna zajmuje ważne miejsce w lecznictwie dermatologicznym. W odniesieniu do terapii AZS, największe nadzieje wiązano z terapią anty-IgE, czyli z zastosowaniem omalizumabu. Niestety ocena skuteczności tej bardzo logicznej metody terapeutycznej jest niejednoznaczna i nie można uznać omalizumab za lek obiecujący na przyszłość. Natomiast przełomowe miejsce w biologicznej terapii AZS okazuje się mieć dupilumab, blokujący receptor dla IL-4, którego skuteczność oceniana jest obecnie w badaniach II fazy. Zaplanowane badania III fazy mają ogromną szansę udokumentować niezaprzeczalną efektywność leku w przypadkach rozmaitych odmian AZS. Poza poprawą stanu klinicznego, w tym istotnym ograniczeniem świądu skóry dupilumab wpływa na transkryptom komórek zaangażowanych w rozwoju stanu zapalnego skóry. W ten sposób , to innowacyjne podejście terapeutyczne ma szanse całkowicie zmienić możliwości opanowania tych najcięższych przypadków AZS, które dotychczas nie poddawały się żadnej z dostępnych metod terapeutycznych.

W przypadku pacjentów chorych na AZS, którzy prezentują alergię powietrznopochodną o dobrze udokumentowanym znaczeniu klinicznym, a szczególnie, gdy objawy IgE-zależnego uczulenia dotyczą dodatkowo układu oddechowego, należy rozważyć immunoterapię swoistą (SITA) w zakresie uczulających alergenów środowiskowych. Dotyczy to oczywiście ściśle wyselekcjonowanej populacji chorych, wymaga niezwykłej sumienności w doborze składu szczepionek alergenowych oraz systematyczności w ich podawaniu. Terapia ta powinna być kontynuowana przez okres przynajmniej 5 lat i może być prowadzona w klasycznej formie podskórnej lub podjęzykowo. Wiele nadziei wiąże się z dowęzłową SITA oraz kojarzeniu szczepionek alergenowych z lekami biologicznymi oraz antagonistami receptorów Toll-like.

Ze względu na nadmierną kolonizację skóry chorych na AZS przez Staphylococcus aureus, w przypadku nasilonych zmian skórnych z objawami nadkażenia bakteryjnego, zasadne jest włączenie ogólnej antybiotykoterapii.

Natomiast w zakresie kontroli i regulacji zaburzonego mikrobiomu skóry u chorych na AZS, poza wspomnianymi emolientami zawierającymi wyselekcjonowane szczepy bakterii (np. bakteryjna regulacja syntezy IL‑10) wiele nadziei wiąże się z miejscowymi i doustnymi preparatami mikrobiotycznymi, które wzmocnią dodatkowo ograniczoną produkcję białek przeciwdrobnoustrojowych, koniecznych dla prawidłowego funkcjonowania pierwotnej reakcji immunologicznej w obrębie skóry.

Promieniowanie ultrafioletowe

Promieniowanie ultrafioletowe wywiera efekt immunosupresyjny, zależny od rodzaju i długości fali. Promieniowanie UVB działające powierzchownie wpływa jedynie na keratynocyty i komórki Langerhansa, natomiast promienie UVA docierają głębiej, oddziałując na limfocyty T i inne komórki nacieku zapalnego, komórki tuczne, granulocyty, fibroblasty, a także komórki dendrytyczne skóry i komórki śródbłonka naczyń. Pod wpływem tego promieniowania dochodzi do przyspieszenia procesu apoptozy wielu komórek, zwłaszcza limfocytów T. Efekt ten wykorzystuje się w leczeniu AZS, w przypadku którego zarówno UVB311 jak i UVA1 znajdują szczególnie ważne miejsce.

Podsumowując część dotyczącą leczenia AZS, raz jeszcze należy podkreślić konieczność zindywidualizowanego podejścia terapeutycznego, czego podstawa jest niezwykłe zróżnicowanie fenotypowe i genotypowe chorych na AZS.

Autor: prof. dr hab. n. med. Magdalena Czarnecka-Operacz